Die Mikroumgebung des Tumors schützt das Krebswachstum
In den letzten Jahrzehnten hat die Krebsforschung zunehmend die Bedeutung der Zellen und Strukturen erkannt, die einen Tumor umgeben. Das Verständnis des komplexen Zusammenspiels zwischen Krebszellen und der Tumormikroumgebung hat neue Möglichkeiten für therapeutische Interventionen eröffnet, die darauf abzielen, diese maligne Schutzzone zu überwinden.
Der abnormale Stoffwechsel von Krebszellen spielt eine zentrale Rolle bei der Gestaltung der Tumormikroumgebung. Die meisten Krebszellen verlassen sich auf die aerobe Glykolyse als primäre Energiequelle anstatt auf die oxidative Phosphorylierung. Diese metabolische Verschiebung ermöglicht eine erhöhte Glukoseaufnahme, die eine schnelle Proliferation befeuert und das metastatische Potenzial unterstützt.
Während dieses Prozesses wird Glukose in Laktat umgewandelt – ein Phänomen, das als Warburg-Effekt bekannt ist – was zu einer sauren, sauerstoffarmen Mikroumgebung führt. Diese veränderten Bedingungen verringern die Wirksamkeit von Therapien wie Bestrahlung und Chemotherapie, nicht nur innerhalb der Krebszellen selbst, sondern auch in der gesamten umgebenden Mikroumgebung.
Während die wissenschaftliche Forschung weiterhin neue Aspekte der Tumormikroumgebung aufdeckt, ist klar, dass diese schützende Nische zur Immunsuppression beiträgt. Erhöhte Laktatwerte unterstützen das Überleben der Krebszellen, hemmen die Funktion von tumorassoziierten Makrophagen und erleichtern die Immuninvasion durch bösartige Zellen.
In Gegenwart hoher Laktatkonzentrationen neigen Makrophagen dazu, einen immunsuppressiven Phänotyp anzunehmen und mit Tumorzellen zusammenzuarbeiten, um die Angiogenese zu fördern – die Bildung von Blutgefäßen, die den Tumor mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgen. Darüber hinaus konnte in experimentellen Settings gezeigt werden, dass Milchsäure die Proliferation von zytotoxischen T-Lymphozyten stark unterdrückt.
Die gezielte Beeinflussung der Tumormikroumgebung zur Wiederherstellung der Immunaktivität hat klinisches Potenzial gezeigt, wie beispielsweise durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren verdeutlicht wird. Die Mehrheit der Krebserkrankungen spricht jedoch weiterhin nicht auf diese Therapien an, was die Notwendigkeit neuer Wirkstoffklassen unterstreicht, die in der Lage sind, die schützenden Eigenschaften der Tumormikroumgebung zu überwinden. Die neuartigen Wirkstoffkandidaten von Vidac Pharma, die in präklinischen und klinischen Settings vielversprechende erste Ergebnisse gezeigt haben, sind darauf ausgelegt, diesen ungedeckten Bedarf zu adressieren.
Der Hauptverursacher - das Hexokinase-2-Protein
Die Wirkstoffkandidaten von Vidac Pharma zielen auf das Enzym Hexokinase (HK) ab, das eine Schlüsselrolle im abnormalen Stoffwechsel von Krebszellen spielt. Hexokinase existiert in verschiedenen Isoformen, von denen HK1 und HK2 am weitesten verbreitet sind. In normalem adultem Gewebe wird HK1 weitflächig exprimiert, um die Glykolyse unter physiologischen Bedingungen wie anaerobem Training zu unterstützen, während die Expression von HK2 normalerweise begrenzt ist. Im Gegensatz dazu überexpressieren viele maligne Gewebe HK2.
Sowohl HK1 als auch HK2 binden an die Mitochondrien – die energieproduzierenden Organellen der Zelle – durch Interaktion mit spannungsabhängigen Anionenkanälen (VDAC), welche den Austausch von Ionen und Metaboliten zwischen den Mitochondrien und dem Zytosol regulieren. In Krebszellen fördert die Bindung von HK2, einem großen Protein, an VDAC die Glykolyse und Laktatproduktion, was zu der oben beschriebenen tumorunterstützenden Mikroumgebung beiträgt.
Darüber hinaus hemmt die Bindung von HK2 an VDAC die Freisetzung pro-apoptotischer Faktoren, die in gesundem Gewebe den programmierten Zelltod auslösen. Durch die Blockierung der Apoptose verlängern bösartige Zellen ihr Überleben – eine Grundvoraussetzung für das Wachstum und Fortbestehen des Tumors.
Entblockierung der Kanäle: der toposterische Effekt
Bemühungen, den Warburg-Effekt direkt zu adressieren, haben bisher nur begrenzten klinischen Erfolg gezeigt, obwohl das Phänomen seit über einem Jahrhundert bekannt ist. Dies liegt vor allem daran, dass die Glykolyse für die normale Zellfunktion essentiell ist. Eine Hemmung des aktiven Zentrums der Hexokinase-Enzyme würde die Glykolyse auf breiter Ebene stören, was zu einer unannehmbaren Toxizität für gesunde Zellen führen würde.
Vidac Pharma entwickelt einen anderen Ansatz. Das Unternehmen hat über erste Ergebnisse mit einer Familie neuartiger chemischer Entitäten berichtet, die verhindern, dass HK2 die mitochondrialen VDAC-Kanäle blockiert, ohne deren katalytische Rolle in der Glykolyse zu beeinträchtigen. Es wurde festgestellt, dass bestimmte natürlich vorkommende Moleküle, bekannt als Jasmonate, eine Modifikation in HK2 induzieren, die es von seinem VDAC-Anker löst. Dies ermöglicht die Rückkehr in das Zytosol und verschiebt den bösartigen Zellstoffwechsel hin zu einem normalisierteren Zustand.
Vidac Pharma bezeichnet diesen Mechanismus als toposterischen Effekt. Analog zur allosterischen Regulation, bei der Moleküle an spezifische Stellen eines Enzyms binden, um dessen Aktivität zu modulieren, binden die Verbindungen von Vidac an eine separate Stelle auf HK2. Diese Interaktion verhindert physisch, dass sich HK2 mit den VDAC-Kanälen verbindet, ohne die Glykolyse in gesunden Zellen zu hemmen.
Der toposterische Effekt repräsentiert das Paradigma von Vidac Pharma, den Krebsstoffwechsel gezielt zu bekämpfen und gleichzeitig die Auswirkungen auf normales Gewebe zu begrenzen. Dieser Ansatz hat ermutigende Ergebnisse in vitro sowie in klinischen Studien mit Patienten mit frühem Karzinom und einer lymphomatösen Form von Hautkrebs gezeigt.